每經(jīng)記者｜陳星    每經(jīng)編輯｜張海妮    

圖片來源：視覺中國(guó)

2015年藥品審評(píng)審批制度改革以來，我國(guó)創(chuàng)新藥工業(yè)插上了騰飛的翅膀，經(jīng)歷了從無到有、從少到多的蓬勃生長(zhǎng)期。隨著頂層設(shè)計(jì)搭建走過6年時(shí)間，截至2020年，中國(guó)的在研管線創(chuàng)新藥的數(shù)量占到全球的13.9%，位居全球第二。在美國(guó)之外，中國(guó)與日本等已經(jīng)成為研發(fā)成果最為豐富的國(guó)家。

我國(guó)在醫(yī)藥改革深化和國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策推動(dòng)下，醫(yī)藥創(chuàng)新取得了顯著成果。

但隨著中國(guó)市場(chǎng)的新藥上市速度加快，競(jìng)爭(zhēng)烈度加劇，熱門靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)集中、缺乏源頭創(chuàng)新等短板也日益暴露。部分在研項(xiàng)目中途撤退、資本回歸理性、部分Biotech（生物技術(shù)）企業(yè)真實(shí)成色顯現(xiàn)也成為行業(yè)關(guān)注的現(xiàn)象。

但記者在采訪過程中發(fā)現(xiàn)，“保持理性，無須悲觀”成為業(yè)界人士的共識(shí)。“跟隨式創(chuàng)新是我國(guó)創(chuàng)新藥工業(yè)的必經(jīng)之路，但成熟化、集約化是我們走向高質(zhì)量發(fā)展的唯一路徑”。中國(guó)的創(chuàng)新藥工業(yè)，正在逐步朝這個(gè)方向邁進(jìn)。

“創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)，結(jié)構(gòu)調(diào)整”將是未來一段時(shí)期醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的主旋律。

相對(duì)完整的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)已建成

在如今的創(chuàng)新藥行業(yè)，存在著兩個(gè)大相徑庭的主流觀點(diǎn)：一是“創(chuàng)新藥賽道已經(jīng)進(jìn)入內(nèi)卷和價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)階段，大量Biotech將逐漸消失，藥物的商業(yè)回報(bào)將越來越低”；二是“創(chuàng)新藥賽道只是從1.0的新生狀態(tài)進(jìn)入到了2.0的充分競(jìng)爭(zhēng)狀態(tài)，內(nèi)卷只是表象，最終會(huì)導(dǎo)向積極的結(jié)果”。

無論是內(nèi)卷還是充分競(jìng)爭(zhēng)，毋庸置疑的是，我國(guó)創(chuàng)新藥事業(yè)的確正處于史無前例的爆發(fā)期和紅利期。

其中的一個(gè)重要推動(dòng)因素，就是始于2015年的藥品審評(píng)審批制度改革。彼時(shí)，國(guó)務(wù)院印發(fā)的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》釋放出清晰的信號(hào)。此后陸續(xù)出臺(tái)臨床默示許可期等一系列政策，從制度上逐步完善了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新的頂層設(shè)計(jì)。從2015年至今的6年時(shí)間，政策的鼓勵(lì)與推動(dòng)大大促成了我國(guó)創(chuàng)新藥事業(yè)的起步與裂變式發(fā)展。

在近期舉辦的一次公開會(huì)議上，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心前首席科學(xué)家徐增軍就表示，我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷了質(zhì)的變化，2015年的藥品審批審評(píng)制度改革使得國(guó)內(nèi)的新藥研發(fā)可以與國(guó)外同行在同一個(gè)軌道上運(yùn)行。此外，大量海歸人才歸國(guó)和國(guó)內(nèi)人才培養(yǎng)逐漸成熟、大量資本的涌入也使得創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入一個(gè)真正繁榮的階段。

數(shù)據(jù)顯示，從新藥臨床批件的數(shù)量來看，2019年，我國(guó)新藥臨床批件數(shù)量是520件，到2020年，這一數(shù)量就攀升到了1019件，同比增長(zhǎng)96%。

從在研數(shù)量看，截至2020年，中國(guó)的在研管線創(chuàng)新藥的數(shù)量占到全球的13.9%，位居全球第二。

從獲批新藥數(shù)量看，2020年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局共批準(zhǔn)了16款創(chuàng)新藥（不包括中藥和疫苗），其中12個(gè)屬于全球首次批準(zhǔn)。11個(gè)為小分子化學(xué)藥，1個(gè)為融合蛋白類藥物，在治療領(lǐng)域方面，藥物針對(duì)的疾病類型同樣以腫瘤為主，其次為以肝炎為代表的感染性疾病。

可以看到，在美國(guó)之外，中國(guó)、日本、德國(guó)和英國(guó)已經(jīng)成為研發(fā)成果最為豐富的國(guó)家。我國(guó)在醫(yī)藥改革深化和國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新藥發(fā)展的政策推動(dòng)下，醫(yī)藥創(chuàng)新取得了顯著成果。

中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、中國(guó)外商投資企業(yè)協(xié)會(huì)藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會(huì)共同發(fā)布的研究報(bào)告《構(gòu)建中國(guó)藥物創(chuàng)新生態(tài)體系》認(rèn)為，通過藥品審評(píng)審批制度改革及后續(xù)的一系列頂層設(shè)計(jì)工作，目前“中國(guó)已經(jīng)建成了一個(gè)相對(duì)完整的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)”，改革激發(fā)了本土和跨國(guó)藥企、生物科技公司、投資者、學(xué)術(shù)界、監(jiān)管等各方的良性互動(dòng)。

有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，到2025年，我國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到7600億元，仍有超過6000億元增長(zhǎng)空間，2019年~2025年復(fù)合增長(zhǎng)率將高達(dá)32.12%。

走向成熟化、集約化與充分競(jìng)爭(zhēng)

在創(chuàng)新藥在研和獲批數(shù)量急劇上升的同時(shí)，一種情緒也在蔓延。其中的代表觀點(diǎn)，即認(rèn)為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥重復(fù)化和同質(zhì)化程度較高，部分創(chuàng)新藥只是“中國(guó)新”，創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)進(jìn)入內(nèi)卷，大量在研藥物和Biotech企業(yè)將看不到明天。

在熱門賽道中，尤以腫瘤治療藥物為代表。數(shù)據(jù)顯示，以申報(bào)適應(yīng)癥為統(tǒng)計(jì)維度，2020年國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心受理的藥品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和上市申請(qǐng)數(shù)量前20位的企業(yè)中，僅1家企業(yè)沒有腫瘤類別的申報(bào)，腫瘤總計(jì)數(shù)量占到了所有適應(yīng)癥的60%。糖尿病、乙型肝炎、強(qiáng)直性脊柱炎是除腫瘤外，申報(bào)數(shù)量最多的適應(yīng)癥。

而據(jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)登記注冊(cè)中心的數(shù)據(jù)，腫瘤適應(yīng)癥的臨床研究數(shù)量仍在持續(xù)上升。2019年登記的腫瘤領(lǐng)域上市后臨床研究共有1290項(xiàng)，2020年登記了2072項(xiàng)，年增長(zhǎng)率高達(dá)60.6%。

同質(zhì)化程度較高的管線加劇了供給端的競(jìng)爭(zhēng)，也拉低了市場(chǎng)價(jià)格。以內(nèi)卷的“代名詞”——PD-1藥物為例，2021年，百時(shí)美施貴寶O藥年費(fèi)用為11萬元，較2018年的價(jià)格下降75%；默沙東K藥年費(fèi)用為7萬元，較2018年下降78%。信達(dá)生物信迪利單抗僅為4萬元，恒瑞醫(yī)藥特瑞普利單抗僅為5萬元。

眼下，大量PD-1藥物還在研發(fā)或等待上市階段，有藥企人士公開疾呼，如今還在投資PD-1藥物的資本，是否擔(dān)心看不到回報(bào)。

除熱門賽道選手扎堆外，徐增軍還在前述會(huì)議上表示，“目前階段，first-in-class的新藥還沒有看到，也不能說沒有，但可以說是鳳毛麟角”。徐增軍口中的first-in-class，象征著真正意義上的創(chuàng)新，其難度在于靶點(diǎn)的研究。從這個(gè)角度看，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企有相當(dāng)一部分直接跳過了最難的部分，新藥研發(fā)的概念和技術(shù)方法基本都來自國(guó)外，無緣開發(fā)真正的first-in-class新藥。

有行業(yè)觀察人士直言，在政策鼓勵(lì)、資本助推的行業(yè)，賽道擁擠、充分競(jìng)爭(zhēng)是必經(jīng)階段，同時(shí)也是一個(gè)行業(yè)繁榮的標(biāo)志。囿于國(guó)內(nèi)的新藥基礎(chǔ)研究能力還需要長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行補(bǔ)課，跟隨式創(chuàng)新必將在創(chuàng)新藥行業(yè)長(zhǎng)期存在。這一階段，將有大量的Biotech公司被出清冗余或被大型藥企兼并，這是天然的優(yōu)勝劣汰，也是行業(yè)新陳代謝的正常生態(tài)，無須貼上過度悲觀的標(biāo)簽。

近期，康方生物董事長(zhǎng)夏瑜在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)也表示，中國(guó)制藥工業(yè)正在走成熟化、集約化的必經(jīng)之路。在國(guó)外醫(yī)藥行業(yè)工作多年的夏瑜說，國(guó)外有很多的“Biotech”，卻很少有企業(yè)可以最終成長(zhǎng)為“Big Pharma”（大型制藥企業(yè)）。就是因?yàn)樵谶@個(gè)過程中不斷有收購、有新的模式產(chǎn)生，這種事情隨時(shí)都在發(fā)生，資本市場(chǎng)也極其認(rèn)同這樣的模式。

“有一些創(chuàng)新藥企業(yè)可能會(huì)最終成長(zhǎng)起來，有一些就在這個(gè)過程中被收購掉了。中國(guó)制藥工業(yè)復(fù)制這樣的模式，對(duì)于社會(huì)資源而言也是一件正面的事情。”夏瑜認(rèn)為。

康方生物董事長(zhǎng)夏瑜。圖片來源：受訪者供圖

趨勢(shì)是走差異化、源頭創(chuàng)新之路

跟隨式研發(fā)有如硬幣的A面，B面則是大量初創(chuàng)藥企業(yè)積累了發(fā)展的原始資金，也大大增加了創(chuàng)新藥物的可及性。

以前述PD-1藥物為例，大量國(guó)產(chǎn)藥物的上市不僅在短時(shí)間內(nèi)拉低了這種廣譜抗癌藥的價(jià)格，增加了其可及性，凸顯了社會(huì)效益。從企業(yè)角度而言，國(guó)產(chǎn)的4個(gè)PD-1企業(yè)分別在2018年和2019年獲批并先后進(jìn)入醫(yī)保目錄。2020年，這幾家藥企的營(yíng)收在10億~45億元，快速跟進(jìn)給了企業(yè)良好的現(xiàn)金流并支撐后續(xù)管線的研發(fā)。

應(yīng)該看到，創(chuàng)新雖然仍不完善，但創(chuàng)新絕非“幻覺”。在頂層設(shè)計(jì)層面，今年11月，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》正式落地施行，標(biāo)志著中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)入了一個(gè)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，以患者為核心的新時(shí)代。

國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心副主任周思源也指出，藥物創(chuàng)新更需要關(guān)注患者的需求，對(duì)臨床價(jià)值給予關(guān)注，充分探索臨床價(jià)值。未來還會(huì)有更多與藥物創(chuàng)新發(fā)展規(guī)律相適應(yīng)、體現(xiàn)臨床價(jià)值的要求出臺(tái)，助力中國(guó)藥物創(chuàng)新的發(fā)展。

在數(shù)量急劇增長(zhǎng)的初始階段之后，中國(guó)創(chuàng)新藥已經(jīng)進(jìn)入數(shù)量與質(zhì)量并重的新發(fā)展階段。啟明創(chuàng)投投資合伙人唐艷旻在接受媒體采訪時(shí)表示，2020年之后，中國(guó)進(jìn)入了快速跟進(jìn)式創(chuàng)新時(shí)期，代表品種是PD-1抗體，西南證券預(yù)測(cè)其國(guó)內(nèi)市場(chǎng)規(guī)模約為300億元。同時(shí)，2020年也進(jìn)入了First-in-class藥物創(chuàng)新，代表品種為SHP2抑制劑，高盛預(yù)測(cè)其全球銷售額或達(dá)到26億美元。

近期，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式受理全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體凱得寧單抗（Candonilimab，研發(fā)代號(hào)：AK104）用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請(qǐng)，并獲得優(yōu)先審評(píng)。這意味著，由康方生物自主研發(fā)并產(chǎn)業(yè)化的凱得寧單抗成為中國(guó)自主研發(fā)的首款雙特異性抗體藥物。先聲藥業(yè)與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞戰(zhàn)略合作的PD-L1單抗(恩沃利單抗注射液)獲批上市，成為全球首個(gè)且目前唯一獲準(zhǔn)上市的皮下注射PD-L1抗體藥物。真創(chuàng)新的成果日益豐碩。

前述業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，未來能夠殺出重圍的Biotech，有兩種類型：一種是走高難度差異化之路，挑戰(zhàn)難治之病、難研之藥。另一種是綜合藥企之路，國(guó)內(nèi)與海外并重，技術(shù)與商業(yè)平衡，廣譜大品種與差異化管線齊推，構(gòu)建龐大的聯(lián)合用藥矩陣。

除此之外，Biotech與大型醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)之間的合作，成為“雙贏”的另一種路徑。尤其是生物醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)開始進(jìn)入商業(yè)化階段后，國(guó)內(nèi)藥企之間的合作更為頻繁，如正大天晴與億一生物、康方藥業(yè)，天境生物與濟(jì)川藥業(yè)之間的合作等。這些合作可以實(shí)現(xiàn)最大的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)，更好地推進(jìn)研發(fā)與商業(yè)化進(jìn)程，不失為中國(guó)制藥工業(yè)的一種成長(zhǎng)路徑與機(jī)會(huì)。

簡(jiǎn)而言之，中國(guó)創(chuàng)新藥正走過蹣跚學(xué)步的階段，而在向初步成熟的青年階段邁進(jìn)。內(nèi)卷也可以是一種試錯(cuò)機(jī)制。從me-too集體向me-better進(jìn)化，是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的一大進(jìn)步。再從me-better到first-in-class進(jìn)化，則是中國(guó)創(chuàng)新藥工業(yè)質(zhì)的飛躍。

而無論哪一種路徑，堅(jiān)實(shí)的研發(fā)能力是基礎(chǔ)。創(chuàng)新藥賽道的大趨勢(shì)始終是從同質(zhì)化到差異化、從跟隨創(chuàng)新到源頭創(chuàng)新。